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Dravet 综合征

（Dravet syndrome）

病因：考虑主要和遗传因素相关，约75%的患者有SCN1A基因突变（约95%是新发突变（其中有一小部分其实并不是真正的新发，可能涉及到生殖腺嵌合体，只是我们一般基因检测都只是查血导致看上去以为是新发而已），约5%是遗传过来的（携带者的家属可以不受影响，或只表现为遗传性癫痫伴热性惊厥附加症），生殖腺和体细胞嵌合体也有被报道）。另有部分和PCDH19、CHD2、SCN1B、SCN2A、SCN8A、SCN9A、HCN1、GABRA1、GABRB2、GABRG2、GABRB3、STXBP1、TBC1D24、KCNA2等基因突变相关（表型和严重程度上和经典的部分会有些差异）。

发病年龄：多在15个月内发病（生后6个月左右发病的较多）。

发作特点：发作常有热敏感性（也可以有无热抽搐），低热往往就容易诱发，可有肌阵挛发作、不典型失神发作或局灶性发作（不一定都出现，其中半侧阵挛发作较常见），相对容易出现癫痫持续状态，部分病人也容易被闪光刺激诱发，另外出现强直或癫痫性痉挛发作的可能性较小，如果有这两种发作形式出现需考虑是否是其它类型的癫痫综合症的可能[12]。

脑电图表现：发作间期：多数患儿开始时脑电图可正常，后期（特别是1岁以后）可出现背景活动变慢，额、中央、顶区可有4-5Hz阵发性theta节律，也可有广泛性或局灶性（常表现为多灶性）癫痫样放电（1-2岁之间虽然发作频繁且难以控制，但有一半左右的病人间期可不出现癫痫样放电）。发作期：局灶性发作时脑电常常从一侧后头部起始比较多见，全面性肌阵挛发作时可记录到全导棘慢（或多棘慢）复合波爆发，散发性肌阵挛、阵挛或局灶性发作时有些脑电图可仅为节律性慢波或与肌阵挛无关的散发棘慢波[13]。

头颅磁共振表现：早期多数正常，后期约10%患者可有脑萎缩或海马硬化等表现。

发育情况：起病前发育可正常，后期逐渐出现发育落后（轻重程度个体间会有一定差异）。

治疗：

2022年英国国家卫生和临床优化研究所（NICE）癫痫指南：

一线治疗：丙戊酸钠（如果单独使用丙戊酸治疗不成功，可考虑氯巴占、司替戊醇三联疗法作为一线添加治疗）。

二线治疗：如上述三联疗法不成功，并且孩子年龄已超过2岁，考虑将大麻二酚与氯巴占联合作为二线附加治疗（具体可参照NICE技术评估指南：cannabidiol with clobazam for treating seizures associated with Dravet syndrome）。

进一步治疗方案： 如上述一线和二线治疗方案不成功，则可附加以下一个治疗方案（如果第一个选择不成功，可考虑附加另外一个）：生酮饮食、左乙拉西坦、托吡酯。

如果上述方法都不成功，在专业癫痫医生的指导下可考虑使用溴化钾（该药在英国未被批准）。

可能加重的药物：卡马西平、加巴喷丁、拉考沙胺、拉莫三嗪、奥卡西平、苯巴比妥、普瑞巴林、替加宾、氨己烯酸。

 

2020年比利时癫痫治疗建议：

一线治疗：丙戊酸钠+司替戊醇+氯巴占。

二线治疗：托吡酯、大麻二酚、 芬氟拉明、生酮饮食。

避免用药：钠通道阻滞剂（例如卡马西平）。

 

2015年中国临床诊疗指南癫痫病分册：

一线药物：丙戊酸、托吡酯。

添加药物：氯巴占、司替戊醇、左乙拉西坦、氯硝西泮。

可能加重的药物：卡马西平、奥卡西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯妥英钠、普瑞巴林、替加宾、氨己烯酸。

 

2023年中国临床诊疗指南癫痫病分册：

一线药物：丙戊酸、氯巴占、托吡酯。

添加药物：司替戊醇、左乙拉西坦、唑尼沙胺、氯硝西泮、大麻二酚。

可能加重的药物：卡马西平、奥卡西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯妥英钠、普瑞巴林、替加宾、氨己烯酸。

2022年国际抗癫痫联盟（ILAE）关于Dravet 综合征诊断标准 [14]：

必须具备的条件：反复局灶性阵挛发作（半侧性阵挛），有热或无热性癫痫发作（通常两侧有交替），可局灶继发双侧强直-阵挛发作和/或出现全面性阵挛发作；发作起病年龄在1-20个月龄之间；为药物难治性癫痫，存在智力障碍。

需警惕可能不是的情况：无长时间的癫痫发作病史（大于10分钟），缺乏热敏感性的癫痫发作；2岁后脑电图背景正常，无发作间期放电；1-2月龄或15-20月龄起病；癫痫发作开始前就有发育落后；有局灶性神经系统检查异常（Todd麻痹除外）；缺少SCN1A或其它相关基因突变的证据；对包括卡马西平、奥卡西平和苯妥英钠在内的钠通道阻滞剂有较好效果。

排除标准：有癫痫痉挛发作，早期婴儿SCN1A相关发育性癫痫性脑病；MRI提示局灶性癫痫病灶。

 

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参考文献

  1. Ohmori, I., et al., Significant correlation of the SCN1A mutations and severe myoclonic epilepsy in infancy.Biochem Biophys Res Commun, 2002. 295(1): p. 17-23.
  2. Depienne, C., et al., Sporadic infantile epileptic encephalopathy caused by mutations in PCDH19 resembles Dravet syndrome but mainly affects females.PLoS Genet, 2009. 5(2): p. e1000381.
  3. Depienne, C., et al., Sporadic infantile epileptic encephalopathy caused by mutations in PCDH19 resembles Dravet syndrome but mainly affects females.PLoS Genet, 2009. 5(2): p. e1000381.
  4. Ogiwara, I., et al., A homozygous mutation of voltage-gated sodium channel beta(I) gene SCN1B in a patient with Dravet syndrome.Epilepsia, 2012. 53(12): p. e200-3.
  5. Steel, D., et al., Dravet syndrome and its mimics: Beyond SCN1A. Epilepsia, 2017. 58(11): p. 1807-1816.
  6. Singh, N.A., et al., A role of SCN9A in human epilepsies, as a cause of febrile seizures and as a potential modifier of Dravet syndrome.PLoS Genet, 2009. 5(9): p. e1000649.
  7. Mei, D., et al., Dravet syndrome as part of the clinical and genetic spectrum of sodium channel epilepsies and encephalopathies. Epilepsia, 2019. 60 Suppl 3: p. S2-S7.
  8. Carvill, G.L., et al., GABRA1 and STXBP1: novel genetic causes of Dravet syndrome.Neurology, 2014. 82(14): p. 1245-53.
  9. Kang, J.Q. and R.L. Macdonald, Molecular Pathogenic Basis for GABRG2 Mutations Associated With a Spectrum of Epilepsy Syndromes, From Generalized Absence Epilepsy to Dravet Syndrome. JAMA Neurol, 2016. 73(8): p. 1009-16.
  10. Pavone, P., et al., A novel GABRB3 variant in Dravet syndrome: Case report and literature review. Mol Genet Genomic Med, 2020. 8(11): p. e1461.
  11. Zhang, J., et al., Infantile epilepsy with multifocal myoclonus caused by TBC1D24 mutations. Seizure, 2019. 69: p. 228-234.
  12. Panayiotopoulos.  癫痫综合征及临床治疗.  北京 : 人民卫生出版社, 2012.
  13. 刘晓燕.  临床脑电图学. 第2版.  北京 : 人民卫生出版社, 2017.
  14. Zuberi, S.M., et al., ILAE classification and definition of epilepsy syndromes with onset in neonates and infants: Position statement by the ILAE Task Force on Nosology and Definitions. Epilepsia, 2022. 63(6): p. 1349-1397.